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硼中子俘獲治療癌癥

放射治療在癌癥管理中的作用已得到充分確立。在整個(gè)癌癥治療過程中，所有癌癥患者中有50％以上需要接受放射治療，這一直被認(rèn)為是局部癌癥的一種治療方法。但是，放射療法可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的急性和晚期毒性，尤其是在復(fù)發(fā)性癌癥患者中。隨著物理和生物技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)開發(fā)了一些新穎的放射治療策略，可以解決這些問題。

其中之一是硼中子捕獲治療（BNCT），這是一種針對(duì)癌細(xì)胞的靶向放射療法，其優(yōu)先積累攜帶非放射性硼10（10B）的藥物。它基于核捕獲和裂變反應(yīng)，當(dāng)用中子輻照10B，產(chǎn)生線性能量轉(zhuǎn)移α粒子（4He）和反沖鋰7（7Li）核。該反應(yīng)的作用范圍很短，即使兩種類型的細(xì)胞在癌癥邊緣混雜在一起，也只能將其損傷限制在癌細(xì)胞上，而不會(huì)影響正常細(xì)胞。該特性使得BNCT可以用于治療癌癥而不會(huì)損害周圍的關(guān)鍵正常組織。實(shí)際上，已經(jīng)對(duì)BNCT進(jìn)行了臨床評(píng)估，以作為傳統(tǒng)放射療法的替代品，用于治療多種癌癥，包括高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑素瘤的4例原發(fā)或腦轉(zhuǎn)移，5例以及頭頸癌。但是，如果BNCT可以在臨床上用作治療癌癥的手段，則必須解決一些有關(guān)含硼劑及其輸送策略，BNCT的中子來源和BNCT臨床研究的關(guān)鍵問題。

理想的含硼劑應(yīng)滿足以下一般要求：

（i）低全身毒性；

（ii）正常組織攝取低，腫瘤攝取高（腫瘤/腦和腫瘤/血硼比>3–4：1）；

（ⅲ）約20微克腫瘤濃度10B/克腫；

（iv）在BNCT期間在腫瘤組織中持續(xù)存在，但從正常組織中迅速清除。
　　 在1950年代和1960年代初，開發(fā)了含硼劑，例如硼酸及其某些衍生物，作為BNCT的傳遞劑。然而，這些化合物是非選擇性的，具有低的腫瘤/血硼比，并且不能達(dá)到有效的中子俘獲治療效果。因此，惡性腫瘤通過BNCT使用這些試劑在治療已被證明是失敗。
　　 在1960年代，BNCT的臨床試驗(yàn)使用了兩種第二代硼化合物。其中之一是基于芳基硼酸的（L）-4-二羥基硼基苯丙氨酸（BPA）。另一種含硼化學(xué)品是巰基硼烷（BSH），它是基于巰基癸二氫-氯十二烷酸鈉的。與含硼試劑相比，第二代硼化合物具有更低的毒性，更高的腫瘤/血硼比，并且在腫瘤異種移植物中的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。然而，應(yīng)該指出的是，沒有一種滿足成功的硼輸送劑的要求。
　　 第三代含硼試劑主要由穩(wěn)定的硼簇組成，該簇通過水解穩(wěn)定的鍵連接至靶向腫瘤的部分，例如低分子量或高分子量試劑。低分子量試劑包括含硼氨基酸，多面體硼烷，生化前體，DNA結(jié)合劑，葡萄糖，甘露糖，核糖，果糖，巖藻糖，半乳糖，麥芽糖，乳糖分子，磷酸鹽，膦酸酯，苯脲，硫脲，硝基咪唑，胺，苯甲酰胺，異氰酸酯，煙酰胺，天青石和de啶衍生物。高分子量試劑包括單克隆抗體，受體靶向劑和脂質(zhì)體，與1代和第二代硼化合物相比，它們具有更好的選擇性靶向特性。但是，這些試劑的生物學(xué)特性取決于目標(biāo)部位的密度，迄今為止，關(guān)于第三代含硼試劑的生物學(xué)數(shù)據(jù)還很少。

第三代含硼劑的開發(fā)和合成一直是深入研究的主題。高分子量硼化合物的大小限制了其作為腫瘤靶向劑的用途。如果通過心臟內(nèi)注射給藥或與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體分子連接，則它們可能是非常有用的遞送方法。此外，可能需要使用多種含硼試劑，尤其是針對(duì)不同的癌細(xì)胞亞群和亞細(xì)胞腫瘤部位。此外，將需要降低每種含硼劑的劑量，這可以降低毒性并增強(qiáng)腫瘤定位特性，同時(shí)提高治療率。

 硼劑向癌組織的遞送取決于許多因素，包括給藥途徑，該劑穿越血腦屏障的能力（在治療腦腫瘤中），非特異性攝取和在鄰近正常組織中的滯留（在顱外腫瘤的治療中），腫瘤血流量和親脂性的藥物。目前正在臨床上使用靜脈給藥，但這不是理想的途徑，可能需要其他策略來改善含硼劑的輸送。

 如使用F98膠質(zhì)瘤的大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究所示，與靜脈內(nèi)注射相同的含硼藥物相比，心內(nèi)注射BPA或BSH可使腫瘤硼吸收增加一倍。此外，通過頸內(nèi)動(dòng)脈注入甘露醇溶液（25％）可使腫瘤硼吸收增加四倍。在心內(nèi)注射Cereport（緩激肽激動(dòng)劑）后，在F98大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中觀察到了類似的腫瘤硼吸收增加。
　　 不同的含硼化合物可能需要不同的策略。例如，含硼核苷的攝取取決于細(xì)胞周期，因此可能需要連續(xù)給藥。些研究已經(jīng)表明，直接鞘內(nèi)注射和對(duì)流增強(qiáng)的輸送是必要的，適用于各種高分子量劑，如硼化的單克隆抗體和表皮生長(zhǎng)因子，以及用于低分子量的試劑，如卟啉。這些研究表明，通過優(yōu)化含硼藥劑的輸送可以顯著提高治療效果。

 必須優(yōu)化含硼試劑的輸送，以改善腫瘤吸收和細(xì)胞微分布，特別是對(duì)不同腫瘤細(xì)胞亞群的輸送。此外，幾項(xiàng)研究表明，患者對(duì)含硼藥物的攝取差異很大。目前，這些藥物的劑量和遞送沒有被優(yōu)化。大多數(shù)相關(guān)研究?jī)H基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將來需要相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。

BNCT已經(jīng)在臨床上使用了數(shù)十年，用于治療多種癌癥，例如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和頭頸癌。回顧性研究已經(jīng)證明了BNCT的安全性和有效性，這已經(jīng)顯示出對(duì)癌癥患者有前途的治療方式。

24例BNCT治療復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的22例患者。BNCT后，整個(gè)組和高RPA組的中位生存時(shí)間分別為9.6m和9.1m。與歷史數(shù)據(jù)相比，高RPA惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的中位生存時(shí)間為4.4個(gè)月，BNCT顯示復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有生存優(yōu)勢(shì)，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)組中。此外，在這項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的BNCT研究中未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在文獻(xiàn)中，據(jù)報(bào)道當(dāng)在BNCT中使用大量BPA時(shí)會(huì)發(fā)生血尿。

 一項(xiàng)前瞻性I/II期試驗(yàn)研究了分級(jí)BNCT對(duì)17例光子放療后復(fù)發(fā)的頭頸癌患者的療效和安全性。第二部分的中位處方劑量分別為19.8和14.6Gy-Eq，中位隨訪量為19.7m（范圍：5.2–52m）?？偞饛?fù)率為71％，包括6份完整答復(fù)。兩年局部控制率和總生存率分別為28％和47％。急性毒性而言，5例患者發(fā)生3級(jí)粘膜炎，1例患者發(fā)生4級(jí)喉頭水腫。關(guān)于晚期毒性，兩名患者發(fā)生了3級(jí)顱神經(jīng)病變。

為了用BNCT獲得滿意的結(jié)果，至關(guān)重要的是確定癌癥患者長(zhǎng)期生存所需的很小劑量。為了解決這個(gè)問題，必須確定輻射劑量與腫瘤控制之間的相關(guān)性。此外，在目前，為了提高BNCT的臨床療效的很好方式將是優(yōu)化的給藥模式和BPA和BSH的遞送，單獨(dú)或組合使用。希望未來的研究將發(fā)現(xiàn)新的更好的硼遞送劑以用于臨床。癌癥治療的幾乎所有主要進(jìn)展都來自隨機(jī)臨床試驗(yàn)。但是，到目前為止，很少進(jìn)行BNCT的隨機(jī)試驗(yàn)。有人錯(cuò)誤地認(rèn)為，現(xiàn)有BNCT臨床試驗(yàn)的結(jié)果將非常明確，以至于無需進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)可以清楚地定義BNCT的療效。當(dāng)前，需要通過合作組很好完成的BNCT隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

（i）需要更有效的含硼劑，以將必需量的硼輸送到癌細(xì)胞中單獨(dú)或組合使用時(shí)；

（ii）必須優(yōu)化含硼劑的輸送，以改善癌細(xì)胞的攝取和細(xì)胞的微分布，特別是對(duì)癌細(xì)胞的不同亞群；

（iii）需要提供對(duì)殘留癌細(xì)胞中硼含量進(jìn)行半定量估算的方法；

（iv）評(píng)估BNCT安全性和有效性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。