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BNCT | 硼中子俘獲治療顱底腦膜瘤

高級別腦膜瘤(HGM;世界衛(wèi)生組織[WHO]二級和三級)和膠質(zhì)瘤在病理上難以控制。通常，標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇是全切除和次全切除后的放療。事實上，顱底腦膜瘤(SBM)更具挑戰(zhàn)性，因為它往往不能完全切除，而且擴大手術(shù)切除后可能會出現(xiàn)并發(fā)癥。

在過去的幾十年里，外束放射治療(EBRT)和立體定向放射外科(SRS)的應(yīng)用出現(xiàn)了一個高潮。然而，到目前為止，沒有關(guān)于高級別SBMs長期生存的數(shù)據(jù)。近年來，嘗試通過腫瘤細胞選擇性強粒子輻射、硼中子俘獲療法(BNCT)來控制高水平的硼原子吸收。

BNCT

BNCT包括核捕獲和裂變反應(yīng)，當(dāng)非放射性硼-10 (10B)被合適能量的中子輻射產(chǎn)生高能粒子(4 He)和反沖鋰-7 (7 Li)核時發(fā)生。由于這些粒子的路徑長度為5至9μm，即一個細胞直徑，其破壞作用于含有10B的細胞;因此，有助于腫瘤選擇性和顯著的腫瘤殺傷活性與小的損害健康組織。

1950年，F(xiàn)arr等報道了BNCT對膠質(zhì)母細胞瘤患者的首次臨床試驗。然而，在以前使用的BNCT版本中，硼化合物的選擇和技術(shù)限制導(dǎo)致中子穿透能力不足，尤其是對深部腫瘤。然而，這些問題已經(jīng)解決了反應(yīng)器的進步和發(fā)展用于這一處理。此外，我們修改了程序的幾個部分，并將改進的BNCT應(yīng)用于高級別膠質(zhì)瘤的治療，以及HGM的識別。之前，我們報道了BNCT治療HGM的療效。

在之前的研究中，我關(guān)注的是腫瘤的早期收縮和不良事件，而沒有考慮長期預(yù)后作為主要終點。因此,本研究包括延長觀察期(> 2年)和報告重新評估的結(jié)果從整體的角度生存而不管它成為深部腫瘤的缺點,已經(jīng)強調(diào)過作為一個特定BNCT-related組織滲透和腐蝕的問題,因為中子beamwhen只用熱中子時代。此外，本研究將SBMs和非SBMs作為腫瘤體積縮小、長期控制率(包括累積生存數(shù)據(jù))和bnct后治療失敗模式等方面的亞類進行了比較。

顱底腦膜瘤如何長期生存？

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腦膜瘤是成人主要的原發(fā)性腦瘤。根據(jù)WHO 2000年和2007年的標(biāo)準(zhǔn)，90%的腦膜瘤被劃分為良性(I級)，10%的腦膜瘤被劃分為高級別(II級和III級)。Sun等人推薦的治療HGMs的策略是:大限度安全切除腫瘤和術(shù)后輔助放療。雖然其他治療方法，包括化療，已經(jīng)有報道，但標(biāo)準(zhǔn)的治療方法尚未建立。

特別是顱底HGMs侵入周圍腦實質(zhì)，包繞腦神經(jīng)和大血管。因此，在相當(dāng)數(shù)量的患者中，完全和安全的切除高級別SBMs是不可行的。在SBMs中，HGMs的出現(xiàn)頻率遠低于非SBMs。據(jù)報道，復(fù)發(fā)的非SBMs患者比SBMs患者更有可能在復(fù)發(fā)時出現(xiàn)更高級別的腫瘤。值得注意的是，顱底HGMs極其罕見，放射治療(EBRT或SRS)和質(zhì)子束治療在過去幾十年被廣泛應(yīng)用。然而，到目前為止，還沒有關(guān)于高級別SBMs長期患者的結(jié)果的數(shù)據(jù)。試圖通過腫瘤選擇性強粒子輻射(BNCT)來控制高水平的SBMs。

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BNCT相關(guān)研究

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2005年6月至2014年5月，在一所日本醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科接受BNCT治療的33例復(fù)發(fā)性HGM患者。其中9例患者被分為顱底腦膜瘤（SBMs組），24例患者被分配到非SBMs組。值得注意的是，由于重復(fù)手術(shù)和放療（EBRT或SRS）后腫瘤生長率失控，所有患者都被轉(zhuǎn)診到我們的研究所接受BNCT治療。

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靶向性腫塊病灶體積縮小

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在觀察過程中，與之前報道的HGMs病例一樣，所有的SBM患者都表現(xiàn)出體積減少損傷。不過所有腫瘤均呈逐漸縮小的趨勢，部分患者BNCT后出現(xiàn)短暫性增大，通常在放療后一個月內(nèi)，再逐漸減??；這種模式被稱為假性進展（圖1）。圖2表示腫瘤縮小的一個實例?；颊邽?9歲女性，前顱底出現(xiàn)非典型腦膜瘤。在BNCT術(shù)后3個月，患者的容積減少了30%。

圖1：硼中子俘獲治療（BNCT）后腫瘤體積與經(jīng)過時間（天）之間關(guān)系的散點圖。第0天表示治療日期，第0天繪制的數(shù)值是在治療前1至3周獲得的。從BNCT到復(fù)發(fā)的每個患者的所有值都繪制在同一張圖上。

圖2：在軸向（A、B、E、F、I和J）和矢狀面（C、D、G、H、K和L）Gd增強磁共振圖像上顯示了典型的腫瘤縮小。本例顯示BNCT后腫瘤體積明顯縮小。BNCT前（A-D）、術(shù)后3周（E-H）和術(shù)后3個月（I-L）的非典型腦膜瘤圖像。

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診斷后和BNCT后的生存率

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目前，本研究中的4名患者仍然存活，并且在BNCT后和診斷后SBMs中的mst分別為24.6個月和67.5個月（?圖3）。在BNCT后或診斷后MSTs中，SBMs與非SBMs無顯著性差異。此外，我們確定BNCT對位于較深的顱底腫瘤的療效是可以預(yù)期的。

圖3：硼中子俘獲治療（BNCT）和診斷后（B）的Kaplan-Meier生存曲線圖。BNCT后顱底腦膜瘤的中位生存期為24.6個月，診斷為67.5個月。

在全切除的患者中，術(shù)后輔助EBRT可獲得良好的局部控制。然而，在SBMs患者中，EBRT不能提供令人滿意的結(jié)果，因為難以達到安全、完全的切除。接下來，如前所述，將平均邊際劑量為15至20戈瑞的SRS應(yīng)用于高級別SBMs。然而，重復(fù)手術(shù)、放療或腫瘤擴大化后復(fù)發(fā)的患者并發(fā)癥風(fēng)險較高。此外，SRS具有很高的放射性壞死風(fēng)險。使用質(zhì)子束和碳離子束的粒子放射療法已用于高級SBMs的情況。將我們的數(shù)據(jù)與這些粒子放射治療的數(shù)據(jù)進行比較相當(dāng)困難。幾乎所有報道的系列，包括我們的病例，由少數(shù)患者和他們的臨床背景，如既往手術(shù)和放療，也各不相同。值得注意的是，本研究中所有高級別SBMs患者均為復(fù)發(fā)性、復(fù)雜性病例。

　　研究證明了BNCT對突出的早期腫瘤收縮的療效，至少對高級別SBMs的治療是如此。此外，BNCT對于不可控高級別SBMs的優(yōu)勢在于，保留了腫瘤內(nèi)及腫瘤附近存在的正常腦神經(jīng)，預(yù)計神經(jīng)功能也將得到保留。然而，BNCT的長期生存優(yōu)勢仍存在爭議，因為放射視野外的遠處顱內(nèi)復(fù)發(fā)、全身轉(zhuǎn)移和腦脊液播散。顯然，單劑量輻照很難控制深埋的SBMs。根據(jù)我們的研究結(jié)果，早期的治療干預(yù)和分級放射治療是必要的。與傳統(tǒng)的反應(yīng)堆基BNCT相比，以加速器為基礎(chǔ)的中子源將有利于分餾輻照或多場輻照。此外，在BNCT中，可治療的深度限制仍未被認識。由于SBMs是一種深部腫瘤，我們需要開發(fā)一種方法來增強劑量分布，并探索給藥硼化合物的新技術(shù)。此外，本研究所有患者均在BNCT前采用大耐受劑量放療后引進我院;因此，盡管BNCT具有腫瘤選擇性的特性，放射性壞死可能是不可避免的。因此，控制bnct后放射性壞死是一個至關(guān)重要的問題。雖然我們認為SBMs放療后發(fā)生腦脊液滲漏是由于腫瘤迅速收縮所致，但BNCT對于治療多次手術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤或?qū)】到M織損傷較小的放療是相對安全的。

　　這項研究表明，盡管中子通量有相當(dāng)大的衰減，BNCT對SBMs的效力與對非SBMs的效力是可比較的。雙酚a對HGMs的復(fù)合生物效應(yīng)(CBE)的實際價值可能高于對膠質(zhì)母細胞瘤的價值，而且，輻射劑量可能比計算的數(shù)值更高。相比之下，治療腦膜瘤可能沒有必要使用與治療膠質(zhì)母細胞瘤相當(dāng)?shù)奈锢韯┝?。盡管有可能通過其他放射療法來控制高級SBMs，但在顱底的不良影響是不可避免的。因此認為BNCT是有效和安全的放射治療，即使在這種情況下。在我們之前的研究中，由于腦膜瘤和膠質(zhì)瘤的血管床結(jié)構(gòu)和對血屏障的腫瘤不同等原因，腦膜瘤的CBE值較高。由于高級別SBMs是罕見的腫瘤，與我們的研究相比，沒有大規(guī)模的臨床研究。