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已合成姜黃素類似物作為硼中子俘獲治療（BNCT）的硼載體藥物的候選藥物；但是，該化合物難溶于水。為了提高其溶解度，成功地合成了具有單糖，果糖或山梨糖醇的PGB-0水性制劑，分別為PGB-0-F和PGB-0-So。細(xì)胞毒性研究表明，PGB-0-F和PGB-0-So對(duì)MCF-7和MDA-MB231乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性較低。使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜和DAHMI活細(xì)胞成像進(jìn)行的細(xì)胞吸收研究表明，這些化合物在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)積累和分布。還評(píng)估了細(xì)胞攝取機(jī)制以闡明葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，結(jié)果表明這些化合物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入MCF-7細(xì)胞但通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入MDA-MB231細(xì)胞而進(jìn)入?？傊?，PGB-0的糖制劑僅能改善PGB-0的溶解度，但對(duì)細(xì)胞的吸收沒有作用。 

一種潛在的根除癌癥的療法是硼中子捕獲療法（BNCT）。硼載體藥物構(gòu)成了BNCT成功治療的重要方式。開發(fā)的硼輸送劑分別硼酸酯鈉和硼苯丙氨酸，其已試圖對(duì)各種癌癥細(xì)胞。隨著這兩種化合物的優(yōu)化，其他含硼藥物的開發(fā)也在不斷發(fā)展。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)使用果糖糖和山梨糖醇制備的制劑可增加化合物的溶解度。PGB-0-F和PGB-0-So對(duì)幾種癌細(xì)胞的微分布和累積檢查顯示，這些化合物被細(xì)胞攝取。此外，本文還介紹了傳輸過程的基礎(chǔ)機(jī)制。

為了研究硼的吸收是否由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)，研究人員將細(xì)胞與PGB-0-F結(jié)合一系列葡萄糖濃度一起孵育。在MCF-7和MDA-MB231細(xì)胞中，與無葡萄糖和補(bǔ)充葡萄糖的處理相比，硼的攝取沒有顯著差異，因此表明PGB-0-F的攝取與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無關(guān)。

接下來，研究人員評(píng)估了硼的流出量，以測(cè)量其從細(xì)胞中的釋放。將細(xì)胞與PGB-0-F孵育24小時(shí)，然后在幾個(gè)時(shí)間段進(jìn)行培養(yǎng)基更換和細(xì)胞裂解。在MCF-7細(xì)胞中，培養(yǎng)基改變3h后細(xì)胞內(nèi)硼濃度保持穩(wěn)定，而在MDA-MB231細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)硼濃度在3h后降低。

研究人員還評(píng)估了PGB-0，姜黃素類似物和BCP對(duì)BNCT的抗乳腺癌功效。作為母體化合物姜黃素，PGB-0的溶解度較低。為了克服低的生物利用度和穩(wěn)定性，研究人員開發(fā)了使用果糖和山梨糖醇的糖配方，它們?cè)跐舛雀哌_(dá)25％時(shí)對(duì)MCF-7和MDA-MB231細(xì)胞都沒有細(xì)胞毒性。0.25毫米但是，研究人員觀察到PGB-0的沉淀濃度超過0.25mM。在體外實(shí)驗(yàn)期間，PGB-0的沉淀可能是因?yàn)镻GB-0糖復(fù)合物未完全轉(zhuǎn)運(yùn)，因此糖制劑在細(xì)胞膜中解離了。但是，這種提議的機(jī)制必須通過進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

用于BNCT的化合物應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞無毒。低細(xì)胞毒性是BNCT大化硼在癌細(xì)胞內(nèi)積累的重要參數(shù)。為了實(shí)現(xiàn)成功BNCT，BCP必須選擇性地傳遞并累積在腫瘤細(xì)胞與硼10在15-30ppm的。在本研究中，PGB-0即使在糖制劑中也顯示出低溶解度。因此，需要進(jìn)一步研究以增加其溶解度。

研究中，研究人員使用了無鈉的HBSS緩沖液，因?yàn)楣呛蜕嚼嫣谴际怯蒅LUT5轉(zhuǎn)運(yùn)的，而GLUT5是與鈉無關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。對(duì)硼的細(xì)胞內(nèi)積累的分析表明，MCF-7細(xì)胞對(duì)PGB-0的吸收優(yōu)于MDA-MB231細(xì)胞。MCF-7細(xì)胞的倍增時(shí)間比MDA-MB231細(xì)胞的倍增時(shí)間長(zhǎng)；然而，MCF-7細(xì)胞的平均細(xì)胞直徑為25μm，而MDA-MB231細(xì)胞的平均細(xì)胞直徑為18μm，因此提供了更多負(fù)責(zé)硼吸收的細(xì)胞成分。

MDA-MB231細(xì)胞對(duì)PGB-0-F的攝取約為MCF-7細(xì)胞所攝取的20倍。通常，通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的吸收速率大于通過被動(dòng)擴(kuò)散的吸收速率，并且通過被動(dòng)擴(kuò)散的膜轉(zhuǎn)運(yùn)不會(huì)根據(jù)細(xì)胞的類型而廣泛變化。此外，MDA-MB231細(xì)胞的初始攝取率比MCF-7細(xì)胞要大得多。但是，MCF-7和MDA-MB231細(xì)胞中PGB-0-F的時(shí)間進(jìn)程分別顯示出主動(dòng)傳輸和被動(dòng)擴(kuò)散的模式。

對(duì)PGB-0的吸收研究表明，硼通過濃度的線性時(shí)間過程表明，它是通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被MCF-7細(xì)胞吸收的，這與性激素的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相似。MCF-7細(xì)胞攝取PGB-0的可能機(jī)制是通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，因?yàn)镻GB-0可能與在MCF-7細(xì)胞上高表達(dá)的雌激素受體相互作用。針對(duì)梯度濃度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通常通過離子的耦合或通過能量供應(yīng)過程的分子轉(zhuǎn)移來介導(dǎo)。MCF-7細(xì)胞中PGB-0的時(shí)程濃度類似于9L細(xì)胞中BPA的時(shí)程濃度，這是由主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)的。較惡性的MDA-MB231細(xì)胞攝取的PGB-0量高于MCF-7細(xì)胞。這種現(xiàn)象類似于惡性的9L細(xì)胞中BPA的攝取，并且高于V79正常細(xì)胞中。先前對(duì)姜黃素類似物PGV-0，PGV-1，HGV-0和HGV-1的計(jì)算機(jī)模擬研究報(bào)告了這些化合物與雌激素受體α之間的相互作用，因此表明它們具有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的潛力。一項(xiàng)計(jì)算機(jī)研究表明，PGB-0與EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)之間存在相互作用，表明其具有抑制EGF信號(hào)通路的潛力?？赡茉赑GB-0和MCF-7細(xì)胞上高度表達(dá)的調(diào)節(jié)蛋白之間存在相互作用。必須通過雌激素受體與PGB-0之間的結(jié)合研究進(jìn)一步探索這種可能的機(jī)制。

通過被動(dòng)擴(kuò)散吸收硼的時(shí)間過程不是線性的，因此，本研究在MDA-MB231細(xì)胞中的研究結(jié)果表明，硼吸收是由被動(dòng)擴(kuò)散介導(dǎo)的。MDA-MB231細(xì)胞中PGB-0濃度的時(shí)間過程類似于9L細(xì)胞中硼酸的時(shí)間過程濃度，認(rèn)為硼酸是通過擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中的。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制研究表明，在存在葡萄糖的情況下，硼的吸收沒有顯著差異，表明該吸收與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無關(guān)。但是，需要進(jìn)一步研究使用特定的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。

外排研究表明，MCF-7細(xì)胞中培養(yǎng)基變化3小時(shí)后，細(xì)胞內(nèi)硼濃度保持穩(wěn)定。DAHMI染色支持這種現(xiàn)象，該染色揭示了PGB-0在細(xì)胞質(zhì)中的積累。需要進(jìn)一步的結(jié)合研究以確認(rèn)PGB-0和MCF-7細(xì)胞上高表達(dá)的受體之間的相互作用。在MDA-MB231細(xì)胞中，培養(yǎng)基變化3小時(shí)后硼濃度降低，表明PGB-0不與特定蛋白質(zhì)結(jié)合，因此易于從MDA-MB231細(xì)胞中釋放。

研究中，研究人員觀察到長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)，PGB-0在MCF-7細(xì)胞中表現(xiàn)出低流出，因此可以靶向管腔A乳腺癌細(xì)胞。此外，PGB-0可以靶向三陰性MDA-MB231乳腺癌細(xì)胞。先前在9L細(xì)胞中進(jìn)行BPA外排的研究表明，在2h后，細(xì)胞中幾乎沒有剩余的硼。

BPA被廣泛用作各種類型的癌癥，例如頭頸部癌和黑素瘤。但是，只有一項(xiàng)研究證明BPA在乳腺癌治療中可用于BNCT。

研究表明，基于良好的攝取，微分布和低流出，PGB-0是乳腺癌BNCT中BCP的良好候選者。因此，在這項(xiàng)研究中開發(fā)的糖制劑可以提高PGB-0的溶解度，并且是抗乳腺癌的BCP的良好候選者。

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