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硼中子俘獲治療 | BNCT治療惡性腦腫瘤

為了讓BNCT成功，足夠的硼-10必須選擇性地遞送至腫瘤細(xì)胞(20μg/g重量或109原子/細(xì)胞)與周圍的正常細(xì)胞具有良好的聚集對(duì)比，并且足夠數(shù)量的熱中子必須被腫瘤細(xì)胞吸收以承受來自硼-10的反應(yīng)。由于高LET粒子在組織中的路徑長(zhǎng)度有限(5–9微米)，這些高LET粒子的破壞性作用于含硼細(xì)胞。

BNCT原理

BNCT理論上提供了一種選擇性破壞惡性細(xì)胞并保留正常細(xì)胞的方法。BNCT需要兩個(gè)部件，即中子和硼載體。James Chadwick于1932年發(fā)現(xiàn)了中子，并因此獲得了1935年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。僅僅4年后，Locher引入了BNCT的概念。BNCT是基于硼-10，它是天然元素硼的非放射性成分，用低能熱中子輻照以產(chǎn)生高線性能量轉(zhuǎn)移(LET)α粒子和反沖鋰-7原子核。

大腦中的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是假定的目標(biāo)。這種腫瘤的一個(gè)特點(diǎn)是它會(huì)浸潤(rùn)周圍的正常大腦。因此，應(yīng)注意腫瘤細(xì)胞選擇性地積累硼-10原子而不是正常細(xì)胞。這種選擇性積累是由含硼-10的化合物本身。之后10含硼化合物積聚在腫瘤細(xì)胞中，用無(wú)害的低能熱中子照射腫瘤細(xì)胞。在此過程中，沒有必要將中子照射專門對(duì)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞。高LET粒子只會(huì)破壞含硼-10細(xì)胞并保存正常的周圍細(xì)胞。

【 BNCT的臨床興趣主要集中在高級(jí)別膠質(zhì)瘤上，以及對(duì)常規(guī)治療失敗的頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤患者的治療。在20世紀(jì)50年代的美國(guó)，法爾等人在BNCT進(jìn)行了一次惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)。不幸的是，由于硼化合物在腫瘤組織中積累不良以及缺乏中子滲透，該試驗(yàn)未能成功。由于BNCT主要是一種生化的而不是物理靶向的放射治療，如果有足夠的劑量，有可能破壞分散在正常腦組織中的腫瘤細(xì)胞硼-10和熱中子被輸送到目標(biāo)體積，如上所述。在下文中，我們將提供BNCT的新情況，特別是與復(fù)發(fā)性和新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤以及復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膜瘤的治療有關(guān)的情況。】

BNCT

復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤

應(yīng)用BNCT治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤。在臨床應(yīng)用中，BPA單獨(dú)使用或與BSH聯(lián)合使用通常用于BNCT復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤。在來自對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(磁共振成像)的神經(jīng)影像上，在這些初始研究中，增強(qiáng)病變的顯著早期收縮或病灶周圍水腫是明顯的。在隨訪期間，12名患者中有8名患者超過50%的增強(qiáng)體積消失。為了克服BNCT在20世紀(jì)50年代的弱點(diǎn)并改善臨床結(jié)果，使用超熱中子束代替熱中子束，因?yàn)闊嶂凶邮a(chǎn)生的中子通量通常不足，尤其是在大腦的深部。此外，同時(shí)使用了BSH和雙酚a，這種方法在其他地方被報(bào)道為改進(jìn)的BNCT法。

如圖顯示了一例復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的典型磁共振成像變化，該惡性膠質(zhì)瘤由BNCT使用雙酚a作為的硼化合物進(jìn)行治療。組織學(xué)是間變性寡星形細(xì)胞瘤，使用由X射線治療(XRT)和替莫唑胺(TMZ)組成的標(biāo)準(zhǔn)化放療進(jìn)行化放療后腫瘤復(fù)發(fā)。根據(jù)的復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤和腦膜瘤的治療方案，該患者接受了BNCT治療。簡(jiǎn)而言之，僅在中子輻照(100毫克/千克/小時(shí))之前和期間的2小時(shí)內(nèi)(200毫克/千克/小時(shí))施用過雙酚a。基于上述基于正電子發(fā)射斷層掃描的模擬，我們選擇了一個(gè)中子照射時(shí)間，將峰值腦劑量保持在12.0 Gy-Eq(灰度當(dāng)量)以下。這里，Gy-Eq對(duì)應(yīng)于對(duì)腫瘤和正常大腦具有同等效果的生物等效X射線劑量。圖2顯示腫塊持續(xù)縮小超過1年，核磁共振成像無(wú)任何復(fù)發(fā)跡象。

BNCT治療的一例復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的典型磁共振改變?；颊呓邮芰碎_顱手術(shù)，組織學(xué)分析顯示為間變性少枝-星形細(xì)胞瘤。她接受了多種化療方案的化學(xué)照射，包括丙卡巴嗪、洛莫司汀、長(zhǎng)春新堿和TMZ。不幸的是，腫塊復(fù)發(fā)，左側(cè)偏癱加重。復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的RPA分類被判定為3級(jí)，因此估計(jì)復(fù)發(fā)時(shí)的中位生存期為3.8個(gè)月。BNCT之前的磁共振成像顯示不規(guī)則增強(qiáng)的腫塊從右側(cè)額葉和顳葉浸潤(rùn)到基底神經(jīng)節(jié)。BNCT之后，質(zhì)量迅速而持續(xù)地縮小。BNCT手術(shù)一年后，病人沒有接受任何化療，情況良好。

BNCT

新診斷的惡性膠質(zhì)瘤

1987年到1994年之間對(duì)新診斷出的惡性膠質(zhì)瘤進(jìn)行了BNCT的良好結(jié)果報(bào)告。然而，分析了12名接受Hatanaka等治療的患者的生存數(shù)據(jù)，得出的結(jié)論是，與RTOG-RPA分類相比，他們的生存時(shí)間沒有差異。

在本世紀(jì)頭十年的歐洲和美國(guó)，BNCT對(duì)新診斷的惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究有報(bào)道。在每個(gè)研究中，MST約為13個(gè)月。雖然這些生存時(shí)間與手術(shù)后XRT相似，但對(duì)于BNCT的臨床結(jié)果是否等同于或優(yōu)于XRT，還沒有確切的結(jié)論。

另一方面，在確認(rèn)BNCT對(duì)復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的有效性后，將BNCT應(yīng)用于新診斷的惡性膠質(zhì)瘤，其中大多數(shù)為GBM。已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床研究，在這些研究中，單獨(dú)使用雙酚a或聯(lián)合使用BSH治療原發(fā)性手術(shù)切除的惡性膠質(zhì)瘤。在新診斷出GBMs的患者中，無(wú)論是使用或不使用XRT增加雙酚a和BSH的BNCT都可以看到良好的反應(yīng)，特別是在高危人群中。接受該方案(x射線增強(qiáng)BNCT)的患者的MST為23.5個(gè)月，而接受手術(shù)后單獨(dú)接受BNCT的患者的MST為15.6個(gè)月[95%可信區(qū)間:12.2-23.9個(gè)月]。歷史對(duì)照組(n=27)的MST明顯長(zhǎng)于10.3個(gè)月，這些患者在手術(shù)切除后接受XRT和亞硝基脲(主要是尼莫司汀(ACNU))化療。注意，這些病例未使用TMZ。

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高級(jí)別腦膜瘤

高級(jí)別腦膜瘤，特別是惡性腦膜瘤的治療是非常困難的。在大量的本病患者中，高級(jí)別腦膜瘤的5年復(fù)發(fā)率為78-84%。據(jù)報(bào)道，患者M(jìn)ST為6.89歲;據(jù)報(bào)道，首次手術(shù)后復(fù)發(fā)導(dǎo)致的晚期死亡率為69%。盡管已經(jīng)報(bào)道了一些復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膜瘤的治療方法，包括化療方案，但尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

自2005年以來，我們應(yīng)用BNCT來治療強(qiáng)化治療后復(fù)發(fā)或難治性高級(jí)別腦膜瘤。到目前為止，我們已經(jīng)用BNCT治療了32例高級(jí)別腦膜瘤。20例隨訪4年以上，經(jīng)BNCT診斷后MSTs分別為14.1個(gè)月(95%CI:8.6-40.4)和45.7個(gè)月(95%CI:32.4-70.7)。與圖3中所示的病例一樣，所有病例對(duì)BNCT反應(yīng)良好，且在BNCT后腫物收縮良好。

BNCT對(duì)高級(jí)別腦膜瘤的代表性治療效果。25歲女性，有橫紋肌樣腦膜瘤(who三級(jí))重復(fù)復(fù)發(fā)史，即使經(jīng)過多次手術(shù)和SRSs。軸位、冠狀面及矢狀位的連續(xù)增強(qiáng)磁共振影像顯示，右額葉腫瘤在一次GKS后迅速生長(zhǎng)，在BNCT后4個(gè)月內(nèi)逐漸減少。在BNCT前，她表現(xiàn)為左偏癱，只能靠輪椅才能行動(dòng)，而BNCT后一周內(nèi)她開始走路了。