膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移瘤
腦膜瘤
——— BNCT ———
腦膜瘤是非常常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的30%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類(第4版)2016年修訂版,腦膜瘤分為三種組織學(xué)分級和15種亞型。世衛(wèi)組織的分類用于預(yù)測患者的預(yù)后。超過80%的腦膜瘤是良性的,屬于世界衛(wèi)生組織一級。世界衛(wèi)生組織一級腦膜瘤非常常見于女性,且預(yù)后相對較好。約20-25%和1-6%的腦膜瘤分別為世界衛(wèi)生組織二級和三級。與良性世界衛(wèi)生組織一級腦膜瘤相比,這些高級腦膜瘤的復(fù)發(fā)率明顯更高,生存期更短。臨床上,這些高級腦膜瘤仍然存在問題,由于治療選擇有限,其治療非常困難。惡性腦膜瘤是一種特別具有侵襲性的腫瘤,導(dǎo)致局部控制不佳和整體存活率低。

對腦膜瘤分子變化的理解不斷加深,這推動了開發(fā)用于治療難治性腦膜瘤的分子靶向藥物的廣泛研究工作,但是到目前為止,還沒有藥物獲得臨床批準(zhǔn)?;谀[瘤選擇性破壞概念的新模式已經(jīng)被引入用于腦腫瘤的治療。硼中子俘獲療法(BNCT)是一種需要高選擇性非放射性硼-10(10B)在腫瘤內(nèi)積累到足夠濃度的化合物,以及熱中子向靶位置的充分釋放,以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。BNCT治療理念是,這些療法誘導(dǎo)某種物質(zhì)在某些腫瘤細(xì)胞中積累,并保留正常腦組織。BNCT通常用于治療以神經(jīng)膠質(zhì)瘤為代表的惡性腦腫瘤;然而,很少有報(bào)道表明這些治療適用于腦膜瘤。因此,我們認(rèn)為,全面概述當(dāng)前狀況和討論推進(jìn)BNCT治療腦膜瘤是及時(shí)和有意義的。
BNCT原理
與傳統(tǒng)的放射治療相反,BNCT本質(zhì)上是一種生物靶向放射治療,選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞,避免對周圍正常組織的損傷。基于這一機(jī)制,自20世紀(jì)50年代以來,BNCT被提出為治療多種癌癥的一種創(chuàng)新的、理想的放療方法。BNCT是基于當(dāng)無放射性10B被低能熱中子照射時(shí)發(fā)生的核反應(yīng)。然而,當(dāng)10B捕獲一個(gè)中子時(shí),不穩(wěn)定的同位素11B產(chǎn)生了,11B隨后經(jīng)歷瞬時(shí)核裂變,變成反沖鋰-7(7Li)原子核和高能阿爾法粒子(4He)。這些7Li原子核和粒子(4He)是高線性能量轉(zhuǎn)移(LET)的產(chǎn)物,它們將能量存儲在5-9焦m的范圍內(nèi)。這些粒子在生物系統(tǒng)中的平均路徑小于細(xì)胞直徑;因此,這些高LET產(chǎn)物的化合物的有害影響于含硼的細(xì)胞(如圖)。如果BNCT的效率受到熱中子的限制,將輕水轉(zhuǎn)化為重水(高達(dá)23%)的方法可以用于增加大治療深度。因此,在保留正常細(xì)胞的同時(shí),選擇性照射占有足夠數(shù)量10B的癌細(xì)胞是可能的。

硼中子俘獲療法的原理(BNCT):
(a)硼-10標(biāo)記的化合物(10B)通過靜脈注射給藥,并在腫瘤細(xì)胞(左側(cè);正常細(xì)胞),但不在正常細(xì)胞中(右側(cè);腦瘤細(xì)胞);
(b)中子輻照后,由于中子的吸收,10B轉(zhuǎn)化為高反應(yīng)性的α粒子(4He)和7Li粒子,導(dǎo)致選擇性腫瘤損傷。
BNCT治療高級腦膜瘤
1995年,對包括腦膜瘤在內(nèi)的顱內(nèi)腫瘤患者進(jìn)行了BSH濃度測定。術(shù)中在注射BSH后采集血液、正常腦組織和腫瘤標(biāo)本,腦膜瘤的硼濃度與高級別顱內(nèi)腫瘤(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移瘤)相當(dāng),腫瘤-血比大于1。此外,18F-BPA-PET被證明對預(yù)測腦膜瘤中BPA的積累是有用的。一些作者報(bào)道通過定量攝取18F-BPA-PET,腦膜瘤的腫瘤-血比在1.5-5.0之間。

2006年報(bào)告了復(fù)發(fā)性乳頭狀腦膜瘤,世衛(wèi)組織分類為III級,采用BNCT治療。在進(jìn)行BNCT之前,作者對患者進(jìn)行了18F-BPA-PET,以評估腫瘤中硼的濃度。腫瘤/正常腦組織的比例顯示18F-BPA的高攝取足以應(yīng)用BNCT的病人。然后以類似于他們之前高膠質(zhì)瘤患者的方式給予患者BNCT——500 mg/kg的BPA和5 g的BSH。在此報(bào)告之后,其他關(guān)于世界衛(wèi)生組織II級和III級高級別腦膜瘤的BNCT報(bào)告也出現(xiàn)在許多BNCT組中。2018年發(fā)表的新文章總結(jié)了2005年至2014年大阪醫(yī)學(xué)院治療的33例復(fù)發(fā)高級別腦膜瘤病例。經(jīng)過2個(gè)月的BNCT,平均體積減少了64.5%。雖然在BNCT中可治療的深度尚未確定,但從中子通量衰減的角度來看,本文證明了一個(gè)新的認(rèn)識,即顱底腦膜瘤的抑制可與顱表面的抑制相比較。另外,無論腫瘤是否位于顱底,BNCT后的中位生存時(shí)間為24.6個(gè)月和67.5個(gè)月。總的來說,BNCT的早期臨床研究顯示了對高級別腦膜瘤具有抗腫瘤活性的令人鼓舞的跡象。一些經(jīng)BNCT治療的腦膜瘤在治療后立即在圖像上顯示腫瘤體積短暫增加。與常規(guī)放射治療一樣,BNCT的治療在區(qū)分腫瘤實(shí)際復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展與壞死方面存在困難。18F-BPA-PET利用多個(gè)參數(shù)(SUV均值、SUV max、代謝性腫瘤體積)的指標(biāo),提示有可能區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)和壞死。
BNCT的未來展望
在過去的幾十年里,BNCT成功的關(guān)鍵因素之一是硼載體的發(fā)展,它可以安全和有效地在人類身上工作。已經(jīng)成功地利用了BHS和BPA。第二個(gè)重要的方面是可靠的中子源的可用性。在2012年之前,所有使用BNCT的臨床輻照都在需要大面積和結(jié)構(gòu)的核反應(yīng)堆進(jìn)行。在過去的60年里,只有15個(gè)中子設(shè)施,所有的核研究反應(yīng)堆,已經(jīng)為有限數(shù)量的研究小組進(jìn)行BNCT與各種癌癥類型的病人。以加速器為基礎(chǔ)的中子源已經(jīng)被開發(fā)和提出用于醫(yī)院環(huán)境。以加速器為基礎(chǔ)的中子源比反應(yīng)堆更緊湊,也更便宜。

預(yù)計(jì)基于治療加速器的BNCT將與基于核反應(yīng)堆的BNCT相媲美。由于其緊湊的尺寸和相對較低的成本(約3000萬至4000萬美元),基于加速器的中子源已被推薦用于醫(yī)院環(huán)境?;诩铀倨鞯腂NCT在包括高級腦膜瘤在內(nèi)的腫瘤臨床試驗(yàn)中的可行性和有效性的展示,可以提高對其實(shí)用性的認(rèn)識,并拓寬該系統(tǒng)在全球范圍內(nèi)的可用性,為全球放射腫瘤學(xué)小組開啟BNCT臨床研究的潛在機(jī)會。
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