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BNCT。

硼中子捕獲療法（BNCT）是一種新興的非侵入性治療方式，用于治療實(shí)體瘤，例如腦癌，頭頸癌和黑素瘤。BNCT基于無(wú)毒的熱中子束與10B原子之間的核反應(yīng)，這會(huì)導(dǎo)致α粒子和Li的釋放，從而破壞包含10B原子的單細(xì)胞的DNA鍵。因此，與傳統(tǒng)化學(xué)療法和放射療法相比，BNCT作為生物化學(xué)靶向放射療法更為精確和安全。

有效的硼載體必須滿足以下條件：

1. 腫瘤細(xì)胞或組織中10B原子的攝入量很高，其中每克腫瘤組織中10B的濃度大于20μg；

2. 腫瘤特異性的硼原子積累；

3. 低細(xì)胞毒性。

當(dāng)前，BNCT臨床上使用了兩種化合物：1-硼烷苯丙氨酸（BPA）和硼烷酸鈉。由于BPA的苯丙氨酸骨架對(duì)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1具有高親和力，而LPA氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在多種腫瘤以滿足生長(zhǎng)和增殖腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)需求。但是，BPA有兩個(gè)局限性：低硼含量和硼酸的直接水解。BSH是一種具有低細(xì)胞毒性的水溶性含硼籠型化合物，使其成為理想的BNCT劑。然而，缺氧腫瘤區(qū)域內(nèi)部的腫瘤靶向能力和差的通透性都不能限制BSH在實(shí)體瘤治療中的進(jìn)一步應(yīng)用。
　　 為了克服BPA和BSH的這些局限性，已開(kāi)發(fā)出各種含硼藥物或藥物遞送系統(tǒng)，例如用葡萄糖，葉酸，氨基酸，細(xì)胞修飾的含硼化合物膜穿透肽，核苷和碳水化合物類似物，甚至是納米顆粒。但是，這些藥物主要提高腫瘤部位的硼濃度，卻忽略了實(shí)體瘤的微環(huán)境和異質(zhì)性。例如，缺氧是腫瘤細(xì)胞耐藥性治療，疾病進(jìn)展和避免免疫監(jiān)視的關(guān)鍵因素，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。缺氧相關(guān)的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性由于其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，可能導(dǎo)致復(fù)雜的臨床用藥狀況。可觀察到的證據(jù)表明，治療后低氧介導(dǎo)的耐藥性更高的頭頸癌患者，其總生存率下降，生活質(zhì)量較差。因此，高硼含量和腫瘤特異性都應(yīng)被視為含有硼的藥物研發(fā).

研究人員的研究報(bào)告了B-381的合成和初步生物學(xué)評(píng)估，它是一種吡莫硝唑的硼酸鹽衍生物，在低氧腫瘤區(qū)域中具有低細(xì)胞毒性，長(zhǎng)期保留和高水平蓄積性。與BPA相比，B-381具有出色的低氧靶向能力。但是，它的藥代動(dòng)力學(xué)差，硼含量低。因此，未來(lái)的研究應(yīng)集中于增加此類藥物的水溶性和硼含量。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，理想的BNCT藥物除了要滿足先前指定的條件外，還必須具有:

1. 將硼原子傳遞到腫瘤部位的高能力；

2. 對(duì)缺氧腫瘤區(qū)域的特異性反應(yīng)；

3. 長(zhǎng)期保留在腫瘤部位，以延長(zhǎng)中子照射的治療窗口。
   

　 因此，在這項(xiàng)研究中，研究人員開(kāi)發(fā)了一系列針對(duì)LAT1和缺氧的新型含硼藥物。研究人員還在小鼠中進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)藥物的安全性和非細(xì)胞毒性，并確定其克服傳統(tǒng)含硼藥物的缺點(diǎn)的能力及其在BNCT中的應(yīng)用潛力。
　　 鄰碳環(huán)烯和硝基咪唑購(gòu)自能源化工。BPA和BCH和雙香豆酚購(gòu)自美國(guó)圣路易斯。所有溶劑均為分析純，無(wú)需進(jìn)一步純化即可從國(guó)藥集團(tuán)購(gòu)買(mǎi)。使用200–300目硅膠的柱色譜法和薄層色譜板購(gòu)自青島海洋化學(xué)。
　　 在BrukerAVANCEIII-300儀器上于500或400MHz記錄核磁共振光譜，以進(jìn)行HNMR或CNMR，并將TMS用作內(nèi)部參考。質(zhì)譜在串聯(lián)四極質(zhì)譜儀上用ESI源和ABSCIEX5800基質(zhì)輔助激光解吸電離儀記錄。硼含量通過(guò)Agilent5110ICP-OES儀器記錄。
　　 為了克服BPA，BSH和B-381的局限性，研究人員集中于以下關(guān)鍵點(diǎn)：

（a）修飾苯丙氨酸骨架以靶向LAT1；

（b）改善缺氧腫瘤區(qū)域的治療效果；

（c）硼原子的輸送速率更高。

如前所述，由于BPA的苯丙氨酸結(jié)構(gòu)對(duì)LAT1具有高度親和力，因此BPA是臨床研究中使用廣泛的BNCT藥物，LAT1是在各種腫瘤中過(guò)表達(dá)的上調(diào)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，靶向LAT1將硼原子傳遞到實(shí)體腫瘤中，以用于具有苯丙氨酸骨架的BNCT是可行的方法。合成了硝基咪唑衍生物，特別是2-硝基咪唑，用于針對(duì)缺氧腫瘤區(qū)域的腫瘤治療，其中2-硝基咪唑被還原為羥胺中間體，而羥胺中間體又通過(guò)生物還原進(jìn)一步被還原為腈。該亞硝基與組織周?chē)牡鞍踪|(zhì)和氨基酸共價(jià)結(jié)合；是說(shuō)，它“被困”在腫瘤中。但是，在正常組織中，氧氣的存在會(huì)阻止2-硝基咪唑被還原和活化，從而使其更易于代謝。硼烷是一種具有10個(gè)硼原子的籠狀結(jié)構(gòu)化合物，由于其硼含量豐富，化學(xué)穩(wěn)定性和可擴(kuò)展性是一種合適的選擇。研究報(bào)告了將氨基酸或小肽與碳硼烷結(jié)合并化學(xué)連接以靶向癌癥的策略。因此，與雙酚A相比，碳硼烷是一種合理的硼源，使用苯丙氨酸，硝基咪唑和甲硼烷作為合成嵌段來(lái)合成一類新型的富含硼的BNCT藥物是合理可行的。缺氧腫瘤部位。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果給了研究人員很大的鼓勵(lì)。因此，研究人員想探討含硼藥物B139在動(dòng)物水平上是否仍具有出色的硼原子傳遞能力。通過(guò)尾靜脈注射向七組小鼠注射B139（100mg每千克）。然后，處死不同組的小鼠并在不同的時(shí)間進(jìn)行解剖，并通過(guò)ICP-OES測(cè)定主要器官，腫瘤組織和血液中硼的濃度。

在注射B139后的8小時(shí)內(nèi)，肝臟，脾臟和腎臟中的硼含量逐漸增加，并且出現(xiàn)明顯的下降趨勢(shì)。這表明B139可能在肝臟和脾臟中代謝，并通過(guò)腎臟排泄。研究人員還注意到，與腫瘤部位相比，這些主要器官中的硼含量更高，這可能是因?yàn)楦闻K，脾臟和腎臟是主要的代謝器官。在體內(nèi)BPA的生物分布中也觀察到類似現(xiàn)象。腫瘤組織中的硼含量在4h時(shí)達(dá)到治療水平（33.8μg/g），在注射B139后24h時(shí)高達(dá)50.7μg/g，濃度大于20μg/g腫瘤組織發(fā)揮有效的BNCT治療功效。值得注意的是，器官中的硼含量在8小時(shí)后開(kāi)始下降，而在腫瘤組織中仍在增加。盡管它在24h時(shí)仍處于腫瘤組織中的較低水平，但仍是大值，表明安全和有效的中子輻照時(shí)間是注射后24h。原因可能是硝基咪唑片段在缺氧腫瘤區(qū)域的富集能力?？傊珺139可以在高硼含量的情況下長(zhǎng)期積累在腫瘤組織中，同時(shí)保持高T/B硼濃度比。因此，B139是一種高效的硼載體，可對(duì)腫瘤缺氧區(qū)域作出反應(yīng)，這對(duì)于通過(guò)BNCT進(jìn)行深度有效的實(shí)體瘤治療是有益的。

研究人員合成了一系列雙靶含硼化合物作為BNCT的新型藥物。這些化合物通過(guò)LAT1轉(zhuǎn)運(yùn)和NTR生物還原而在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出優(yōu)先富集作用，且細(xì)胞毒性小。與體外BPA相比，化合物B139在缺氧腫瘤區(qū)域中積累的硼含量是BPA的70倍，因此被選擇用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，B139可以以治療濃度長(zhǎng)時(shí)間捕獲在腫瘤組織中，同時(shí)滿足所需的T/B硼濃度比。此外，B139在治療劑量的五倍時(shí)具有高LD且對(duì)小鼠沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性。綜上，可以將雙靶含硼化合物B139用作BNCT的新型藥物。