BNCT
硼中子俘獲療法(下稱(chēng)BNCT)是當(dāng)下醫(yī)學(xué)界前沿火熱的研究領(lǐng)域之一,對(duì)于多次復(fù)發(fā)性、局部浸潤(rùn)、區(qū)域轉(zhuǎn)移及中晚期復(fù)雜病例具有顯著臨床療效。迄今為止,人們利用BNCT已經(jīng)開(kāi)展多種類(lèi)型癌癥的臨床研究,包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腦膜瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、肉瘤、惡性皮膚腫瘤、乳腺Paget病、兒童惡性腫瘤等。近日,國(guó)外學(xué)者發(fā)表了《Boron Neutron Capture Therapy:A Review of Clinical Applications》,對(duì)BNCT在各個(gè)癌種的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了全面回顧和總結(jié)。本文精選部分內(nèi)容,以饋?zhàn)x者。


表1:BNCT在各癌種的臨床研究情況
注:
BNCT:硼中子俘獲療法;
BPA:硼基苯丙氨酸;
BSH:硫基十二硼烷二納鹽鈉;
EBRT:外部照射放療;
LRPFS:局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存率;
OS:總生存期;
PFS:無(wú)進(jìn)展生存期
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
硼中子捕獲治療
多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見(jiàn)且致死率極高的腦部腫瘤,中位生存期約為14個(gè)月。BNCT被認(rèn)為是新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療新選擇。

#日本#
日本Miyatake等人報(bào)道2002-2014年治療167例腦瘤患者,其中包括復(fù)發(fā)的GBM,新診斷的GBM和復(fù)發(fā)的高分級(jí)腦膜瘤。在復(fù)發(fā)的GBM患者中,中子照射前,患者接受靜脈注射200mg/kg/h-BPA,,中子照射期間的劑量為100mg/kg/h-BPA。中子照射時(shí),將峰值腦劑量保持在12.0 Gy-Eq(灰度當(dāng)量)以下。用BPA治療復(fù)發(fā)GBM的中位生存期為10.8個(gè)月,BPA和BSH聯(lián)用治療復(fù)發(fā)GBM的中位生存期為15.6個(gè)月(無(wú)X射線增強(qiáng))和23.5個(gè)月(有X射線增強(qiáng))。BNCT治療復(fù)發(fā)GBM的大問(wèn)題是可能發(fā)生放射性腦壞死和癥狀性假性進(jìn)展。
回顧性研究中,7例患者手術(shù)后直接接受BNCT(BSH 5 g)和8名患者同時(shí)應(yīng)用BSH和BPA(250 mg / kg)作為硼攜帶劑進(jìn)行BNCT治療,之后再續(xù)接X(jué)-線照射。所有患者的中位生存期為11.9個(gè)月,兩者之間無(wú)差異。兩年總生存率為53.3%。4名患者出現(xiàn)2級(jí)眼眶水腫,1名患者出現(xiàn)4級(jí)癲癇后腦水腫。
#瑞典#
瑞典在2001年至2003年(替莫唑胺(TMZ)出現(xiàn)前)用BNCT治療了30例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。高劑量(900 mg/kg)的BPA作為硼攜帶劑,輸注2小時(shí)后用超熱中子照射。中位總生存期為14.2個(gè)月,進(jìn)展時(shí)間為5.8個(gè)月。7名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,5名患者出現(xiàn)血栓栓塞事件,8名患者出現(xiàn)1-3級(jí)皮膚毒性反應(yīng),BNCT后生活質(zhì)量逐漸下降。
#美國(guó)#
在美國(guó),Chadha等人報(bào)告了20世紀(jì)90年代中期在布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的BNCT臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中,研究者對(duì)第二次開(kāi)顱手術(shù)時(shí)采集的腫瘤、血液、頭皮和大腦組織進(jìn)行細(xì)致的生物分布分析,發(fā)現(xiàn)腫瘤中硼濃度約為血液的3.5倍,頭皮中硼濃度約為血液的1.5倍,正常腦組織硼濃度低于血液。術(shù)后4周左右進(jìn)行BNCT,重復(fù)給藥BPA,處方劑量以腦正常耐受量為基礎(chǔ),正常腦硼濃度假定為血硼濃度,以計(jì)算腦內(nèi)硼劑量。作為I/II期劑量遞增研究的一部分,共有38名GBM患者接受了250或290mg/kg-BPA劑量的BNCT治療。腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間為31.6周,中位生存期為13.0個(gè)月,無(wú)3級(jí)或4級(jí)毒性反應(yīng)。
回顧性研究23例新診斷的GBM患者接受BNCT治療且不接受化療,給予100mg/kg BSH,患者行開(kāi)顱手術(shù),直接將熱中子注入腫瘤。23例BNCT患者的中位生存期是19.5個(gè)月,2年、3年、5年的存活率為31.8%,22.7和9.1%。值得注意的是,5名接受BNCT治療的患者在確診后存活超過(guò)3年。此外,對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤,有長(zhǎng)期存活的患者接受過(guò)BNCT治療。在1994年的研究中,在120例接受腦腫瘤BNCT治療的患者中,有9例患者的生存期超過(guò)10年。
#芬蘭#
芬蘭Kankaanranta 等報(bào)道了2001-2008年使用BPA治療20例復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和2例間變性星形細(xì)胞瘤,這些病人之前均接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療,但之后均復(fù)發(fā)。BPA使用劑量從290 mg/kg增加至450mg/kg,中位生存時(shí)間(MST)為7個(gè)月。在劑量為450mg/kg-BPA的6名患者中,有4名出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng),常見(jiàn)的是癲癇發(fā)作。在亞組分析中,接受>290mg/kg-BPA或加權(quán)劑量 >34 Gy的患者比接受290 mg/kg 或加權(quán)劑量≤34 Gy的患者效果更好。作者分析得出結(jié)論,對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤而言,2小時(shí)輸注400 mg/kg劑量的BPA是合理的。報(bào)道了1例54歲男性復(fù)發(fā)性GBM患者和1例64歲女性非典型腦膜瘤患者的BNCT治療效果。在這兩個(gè)病例中,不良反應(yīng)是2級(jí)結(jié)膜炎,作者認(rèn)為BNCT治療惡性腦瘤有效且安全性可控。Okazaki報(bào)道BNCT治療1例22歲GBM患者,該患者腦內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)3次?;颊叩巫?00mg/kg BSH,并在BNCT后存活了9年,但發(fā)展為癌性腦脊髓病。
#質(zhì)子VS硼中子#
伴隨質(zhì)子放療技術(shù)的快速發(fā)展,研究者們對(duì)質(zhì)子治療和BNCT的聯(lián)合表現(xiàn)出濃厚興趣。在1項(xiàng)小型研究中,接受質(zhì)子治療聯(lián)合BNCT的患者比接受常規(guī)放療加替莫唑胺治療的患者表現(xiàn)出更好的存活率。但差異還未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。
BNCT治療惡性膠質(zhì)瘤一個(gè)重要問(wèn)題是癥狀性假性進(jìn)展和放射性壞死的高發(fā)生率。在一項(xiàng)研究中,52例惡性膠質(zhì)瘤患者中有11例出現(xiàn)水腫增加,13例惡性腦膜瘤患者中有3例出現(xiàn)同樣癥狀。
腦膜瘤
硼中子捕獲治療
報(bào)道了7例惡性腦膜瘤,包括3例間變性腦膜瘤、2例乳頭狀腦膜瘤、1例非典型腦膜瘤和1例腦膜瘤進(jìn)展為肉瘤(侵襲性腦膜瘤)。對(duì)6例患者BNCT前進(jìn)行了18F-BPA-PET,以評(píng)估腫瘤中硼的濃度。3例間變性腦膜瘤表現(xiàn)出完全反應(yīng),6例患者在治療后影像學(xué)檢查結(jié)果都有不同程度的改善。Stenstam等報(bào)道了使用BPA(900mg/kg)治療放化療后復(fù)發(fā)的2例患者,并得出結(jié)論認(rèn)為,BNCT是治療惡性腦膜瘤的一種潛在有效方法。
研究中,以BPA作為硼攜帶劑的BNCT治療復(fù)發(fā)或難治的高級(jí)別腦膜瘤,中位生存時(shí)間為14.1個(gè)月。在該研究中,中子照射前,患者接受靜脈注射200mg/kg/h-BPA,,中子照射期間的劑量為100mg/kg/h-BPA。20名患者在BNCT前受過(guò)外照射治療或立體定向放療,BNCT后,至少3名患者出現(xiàn)癥狀性假性進(jìn)展,5名患者出現(xiàn)放射性腦壞死。
總結(jié)了BNCT治療的31例復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膜瘤患者,包括7例顱底腦膜瘤。PET掃描顯示腦膜瘤中的硼含量是正常組織的3.8倍,平均大吸收劑量為67.2Gy-Eq。BNCT后,所有病灶均縮小,顱底腦膜瘤的中位生存期為24.6個(gè)月。
#案例-復(fù)發(fā)性惡性腦膜瘤#
報(bào)道了1例25歲復(fù)發(fā)性惡性腦膜瘤患者,該患者在BNCT前進(jìn)行了2次全切手術(shù)和3次伽馬刀(GSK)治療,在第3次GSK后,腫瘤兩個(gè)月內(nèi)不幸復(fù)發(fā),患者接受BNCT治療。中子照射前13小時(shí),患者在1小時(shí)內(nèi)靜脈注射5g BSH;中子照射前3小時(shí),2小時(shí)內(nèi)按照500mg/kg劑量的BPA靜脈注射。低腫瘤劑量約是39.7Gy-Eq。在BNCT一周后,她能夠行走。26周時(shí),腫瘤明顯縮小。

#案例-間變性腦膜瘤全身轉(zhuǎn)移#
1例死于間變性腦膜瘤全身轉(zhuǎn)移的70歲患者病理學(xué)研究顯示,與未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移到肝部的腫瘤組織和第二次手術(shù)治療時(shí)取得的腦膜瘤組織相比,只接受BNCT治療的復(fù)發(fā)腦膜瘤組織中的細(xì)胞增殖活性明顯降低。該研究支持BNCT對(duì)間變性腦膜瘤的早期療效,治療后2.5個(gè)月即見(jiàn)療效。
BNCT
硼中子俘獲療法
BNCT的臨床研究顯示了對(duì)高級(jí)別腦膜瘤具有抗腫瘤活性的跡象。與常規(guī)放射治療類(lèi)似,BNCT的治療在區(qū)分腫瘤實(shí)際復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展與壞死方面存在困難。
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